Новое заселение связано с возникновением и развитием казачества, которое сформировалось в XV-XVІ столетиях на этих землях, которые стали границей между Большим княжеством Литовским и Крымским ханством. Территория Днепропетровщины стала ядром земель Войска Запорожского. Из восьми Запорожских Сеч пять были на территории области. Днепропетровцы по праву гордятся тем, что именно здесь возникла одна из первых в Европе демократических республик, которой, в сущности, была Запорожская Сечь.

В 1775 году согласно указу Екатерины ІІ о ликвидации Сечи земли запорожских казаков были принудительно переданы в состав Новороссийской и Азовской губерний российской империи, а сами казаки переселены на Кубань, где должны были снова выполнять роль буфера между внутренними областями империи и воинствующими кавказцами.

Благодаря политике разнообразных льгот населения края начало быстро возрастать и в 1793 году уже насчитывало 819 тыс. человек. В октябре 1802 года была создана Катеринославская губерния, в состав которой вошла и территория современной Днепропетровской области. Во второй половине XVІІІ и XІ столетий постепенно возрастает промышленность и торговля. В 1825 году на Екатеринославщине было 38 предприятий, в 1832 году - 54, в 1854 году - 120 и в 1860 - 288.

После реформы 1861 года губерния быстро превратилась на центр промышленности Юга страны. Количество населения резко выросло. Если в 1884 году в губернии жило 1400 тыс. лиц, то в 1901 году - 2800 тыс. лиц. После открытия О.Полем и началом промышленной добычи железной руды возле Кривого Рога ускорилось строительство железных дорог, новых предприятий добывающей, обрабатывающей и металлургической областей промышленности.

В начале ХХ столетия Катеринославская губерния занимала первое место на Украине относительно концентрации промышленности. На 1 января 1900 года здесь действовало 8 металлургических заводов великанов, построенных преимущественно иностранными инвесторами. В годы гражданской войны территория губернии неоднократно переходила с одних рук к другим, здесь действовали большевистские отряды (промышленный Екатеринославль был одним из центров коммунистического движения на юге Русской империи); отряды УНР; войска гетмана П.Скоропадского (1918); немецкие и австрийские оккупационные войска (1918); отряды Нестора Махно; отряды армии Деникина (1919).

После Гражданской войны началось восстановление края. В 1923-1925 годах в связи с административной реформой Катеринославская губерния была разделена на 7 округов, в том числе Катеринославский, Павлоградский, Криворожский. В 1926 году Катеринославский округ объединен с Павлоградским в Днепропетровский. 27 февраля 1932 года на базе 5 округов была образованна Днепропетровска область. Позднее, в 1938 и 1939 годах, часть ее территории вошла в состав новообразованных Запорожской, Николаевской и Кировоградской областей, и Днепропетровска область приобрела современные границы.